Mitochondria as ATP consumers in cellular pathology

Christos Chinopoulos, Vera Adam-Vizi
Department of Medical Biochemistry, Semmelweis University,

Neurobiochemical Group, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Hungary 

¿Cuáles son las condiciones que favorecen la hidrólisis del ATP por las mitocondrias y que son relevantes a la neurodegeneración? existe una serie de enfermedades neurodegenerativa, las cuales están relacionadas con la mitocondria y la patogénesis. El estrés oxidativo e insuficiencia respiratoria son características comunes en la patología de estas condiciones, donde existe un desplazamiento por parte de la mitocondria y  la cual va a  consumir más que la síntesis de ATP. También existe una relación con respecto a la disminución de la actividad del Complejo I, el primer complejo de la cadena mitocondrial, debido a se encontró en muestras de autopsias la sustancia negra en la corteza frontal de pacientes que sufrían de la enfermedad de Parkinson (EP). La participación del complejo I de "eficiencia en la EP se hizo evidente con el descubrimiento de que la administración sistémica de 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) produce síndromes parkinsonianos por la inhibición selectiva del complejo I de las vías respiratorias cadena.

También se ha demostrado que cuando los complejos se inhiben en un 25%,  la F0F1-ATPasa se invierte y apoya el mantenimiento de Dam en las terminales nerviosas aisladas, el estrés oxidativo es otro factor que podría contribuir a la reversión de la F0F1-ATPasa en condiciones patológicas relevante a la neurodegeneración. El daño oxidativo es un evento temprano en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA), que precede a la deposición del amiloide-péptido en modelos animales de Alzheimer. También se encuentran en las muestras de la autopsia del cerebro de pacientes con EP, tales como la peroxidación lipídica, daño en el ADN y el ARN, y el estrés oxidativo ha sido vinculado a la formación de cuerpos de Lewy. Amplia gama de efectos del estrés oxidativo en la mitocondria se han encontrado en los experimentos in vitro.

Algunos de los factores que determinan el consumo de ATP por parte de la mitocondria, es el aislamiento de la foF1-ATPasa mitocondrial, la cual enérgicamente hidroliza ATP. Otro factor podría ser la participación de la glucólisis ya que se piensa que proporciona ATP a la foF1-ATPasa que posteriormente lo hidroliza y esta se lleva a cabo en el lado de la matriz, tanto la translocasa nucleótidos de adenina (ANT) y foF1-ATPasa debe funcionar a la inversa, cuando las mitocondrias consumen ATP citosólico. Sin embargo, las operaciones de la ANT y del foF1-ATPasa no están necesariamente en sincronía direccional; estas entidades moleculares sólo comparten la matriz, el [ADP] y [ATP] como reactivo común.

Por lo tanto, es interesante tener en cuenta que el ATP generado por la fosforilación a nivel de substrato dentro de la matriz podría suministrar de ATP a la foF1-ATPasa. Dos reacciones son capaces de fosforilación a nivel de sustrato: el mitocondrial fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la ligasa succinato-CoA reductasa (SUCL o succinato tiocinasa o succinil-CoA sintetasa). PEPCK mitocondrial, por su reacción inversa la formación fosfoenolpiruvato y el uso de GTP, se ha propuesto para participar
en la transferencia del potencial de fosforilación de la mitocondria al citosol.

Teóricamente, la tasa de proporción de ATP a la foF1-ATPasa sería la suma de la tasa de fosforilación de la matriz a nivel de sustrato y que por lo que el ATP es suministrado por la operación de la ANT. La velocidad y la direccionalidad de las reacciones en el ciclo del ácido cítrico se determinaran por el porcentaje de  producción de ATP por SUCL. Del mismo modo, la tasa de ATP en la matriz depende tanto de la tasa de producción en glucólisis y en la tasa de transporte por la ANT.

Se sabe que el ADP se acumula en el espacio inter membranal que resulta en pendientes pronunciadas a través de la membrana mitocondrial externa, jugando una función significativa en la fosforilación oxidativa. Además, el desarrollo de la producción de ATP mitocondrial hacia la energía nuclear  es realizado por la acción de la adenilato-quinasa, nucleótido difosfato-quinasa, y la creatina-quinasa. Hay dos fenómenos que son altamente probables para contrarrestar la estimulación de la glucólisis, cuando las mitocondrias presencian PTP: (i) el derrame de citrato de la mitocondria al citosol, que es bien conocida por desempeñar un papel importante en la regulación mediante la inhibición de la glucólisis fosfofructoquinasa-1 y (ii) el agotamiento de NAD⁺, por la reacción deshidrogenasa gliceraldehído-3-fosfato.

Es de notar aquí que la pérdida de nucleótidos de piridina de la mitocondria también es crucial demostrando que  las mitocondrias aisladas presentan PTP, la producción de ROS no se incrementa, como se esperaba, sino más bien disminuyó por Ca2⁺. Por último, también se han propuesto que una disposición en la disminución de ATP por la hexoquinasa puede limitar la fosforilación de la glucosa después de entrar al citosol.

Existen mecanismos que intervienen como represores de la hidrólisis del ATP por parte de la mitocondria, la naturaleza ha desarrollado al menos un mecanismo para prevenir el consumo excesivo de ATP por la foF1-ATPasa, durante la extensa despolarización mitocondrial, que es motivada por la proteína SI-1. El SI-1 fue descubierto en 1963 por Pullman y Monroy, es una  proteína estable al calor y fue encontrada en las mitocondrias de corazón bovino, esta inhibe la actividad de la hidrólisis de ATP, que realiza la foF1-ATPasa. Varios mecanismos adicionales de regulación de la ATPasa se sabe que existen, sin embargo no están tan bien caracterizados como SI-1.